Para Ilmuwan Menemukan Dari Mana Asal Skizofrenia

Sekolahnews – Para peneliti yang mempelajari protein yang sangat terkait dengan gangguan kejiwaan adalah yang pertama menentukan fungsi protein tersebut, menelusurinya ke struktur di hipokampus yang disebut dentate gyrus.

Dalam proses memecahkan misteri selama puluhan tahun tentang protein tertentu, para ilmuwan telah mengidentifikasi lokasi spesifik di otak tempat asal mula skizofrenia.

Meskipun identifikasi banyak gen yang menunjukkan kaitannya dengan skizofrenia, mengidentifikasi bagian otak yang mungkin bertanggung jawab atas gangguan tersebut dengan tingkat kepastian yang tinggi terbukti sangat sulit — hingga saat ini.

Mengetahui apa yang harus dicari dan di mana mencarinya dapat membantu dalam mengidentifikasi orang-orang yang berisiko terkena skizofrenia sebelum penyakit tersebut muncul dan dapat menghasilkan pendekatan diagnostik, pencegahan, dan terapeutik baru.

• Skizofrenia mempengaruhi sekitar 20 juta orang di seluruh dunia.
• Gejalanya meliputi halusinasi, delusi, afek datar (kurangnya ekspresi emosi), hilangnya rasa identitas pribadi, dan kehilangan ingatan.

Penelitian ini dipimpin para peneliti USC Dornsife College of Letters, Arts and Sciences dan diterbitkan secara online pada 10 Februari di Nature Communications. Fokus riset ini berpusat pada protein yang disebut synapse -associated protein 97, atau SAP97, yang ditemukan di neuron di otak.

• Para ilmuwan baru-baru ini menemukan bahwa mutasi yang menghambat fungsi SAP97 dapat menimbulkan skizofrenia.
• Mutasi ini terkait dengan peningkatan risiko pengembangan skizofrenia sebesar 40 kali lipat – peningkatan risiko terbesar yang pernah tercatat untuk mutasi apa pun hingga saat ini.
• Fungsi normal SAP97 – yaitu, apa yang biasanya dilakukannya dan di mana ia melakukannya di otak – masih sulit dipahami selama bertahun-tahun.
• Ketidaktahuan bagaimana atau di mana protein bekerja juga menyembunyikan alasan mengapa mutasi pada SAP97 dapat menyebabkan skizofrenia.

Dari peneliti utama: “Berkurangnya fungsi SAP97 mungkin akan menimbulkan peningkatan risiko skizofrenia terbesar pada manusia yang kita ketahui, namun fungsi SAP97 telah menjadi misteri selama beberapa dekade. Studi kami mengungkapkan di mana fungsi SAP97 di otak dan menunjukkan dengan tepat apa dampak mutasi terkait skizofrenia pada protein ini terhadap neuron.”

— Bruce Herring, asisten profesor ilmu biologi di USC Dornsife

Pandangan yang lebih dalam

SAP97 termasuk dalam keluarga protein yang mengatur sinyal glutamatergik antar neuron dan memengaruhi cara memori dibuat dan disimpan.

• Pensinyalan glutamatergik adalah cara penting neuron berkomunikasi satu sama lain yang melibatkan neuron melepaskan neurotransmitter glutamat ke neuron tetangga.
• Eksperimen hingga kini gagal menunjukkan bahwa SAP97 memainkan peran penting dalam mengatur sinyal glutamatergik di otak.
• Kurangnya bukti fungsi SAP97 dalam mengatur komunikasi antar neuron telah membuat para ilmuwan frustrasi, mengingat semakin banyak bukti hubungan protein tersebut dengan skizofrenia.

Karena tidak adanya aktivitas SAP97 di wilayah otak yang diselidiki sebelumnya, Herring dan rekan-rekannya memutuskan untuk fokus pada dentate gyrus, area berbeda di otak yang secara teori dikaitkan dengan skizofrenia.

• Gyrus dentate terletak di dalam hipokampus.
• Ia mengontrol memori episodik kontekstual – ingatan sadar akan pengalaman hidup yang mencakup apa yang terjadi, kapan dan di mana hal itu terjadi.
• Memori episodik kontekstual sering kali berubah pada penderita skizofrenia, dan perubahan tersebut dapat berkontribusi pada perkembangan gejala lain yang terkait dengan gangguan tersebut.

Mempelajari tikus dengan SAP97 yang rusak, para peneliti mencari perubahan aktivitas di dentate gyrus – dan mereka menemukannya.

• Neuron di dentate gyrus dengan penurunan fungsi SAP97 menunjukkan peningkatan sinyal glutamatergik yang sangat besar.
• Peningkatan sinyal dengan mutasi SAP97 menunjukkan bahwa protein tersebut biasanya membantu meredam sinyal glutamatergik khususnya di dentate gyrus.
• Peningkatan besar dalam sinyal glutamatergik di dentate gyrus yang disebabkan oleh berkurangnya fungsi SAP97 juga menghasilkan defisit yang signifikan dalam memori episodik kontekstual pada hewan pengerat – suatu ciri khas skizofrenia.

Ini menjadi riset pertama yang mengkonfirmasi di bagian otak mana SAP97 aktif dan secara langsung menghubungkan perubahan fungsi dentate gyrus dengan perkembangan skizofrenia.

Dalam penelitian selanjutnya, Herring dan timnya berencana mencari aktivitas SAP97 di area otak lain.

Mereka juga akan menentukan apakah mutasi terkait skizofrenia pada protein lain menghasilkan peningkatan serupa dalam sinyal glutamatergik di dentate gyrus.

Pekerjaan berkelanjutan mereka akan sangat membantu pengembangan strategi pengobatan yang lebih efektif untuk gangguan yang secara historis penuh teka-teki ini.

Sumber: “Schizophrenia-associated SAP97 mutations increase glutamatergic synapse strength in the dentate gyrus and impair contextual episodic memory in rats” by Yuni Kay, Linda Tsan, Elizabeth A. Davis, Chen Tian, Léa Décarie-Spain, Anastasiia Sadybekov, Anna N. Pushkin, Vsevolod Katritch, Scott E. Kanoski and Bruce E. Herring, 10 February 2022, Nature Communications.

(www-nature-com.translate.goog/articles/s41467-022-28430-5?error=cookies_not_supported&code=80d6182d-a91a-4863-a826-d1f6f579abcd&_x_tr_sl=auto&_x_tr_tl=id&_x_tr_hl=id&_x_tr_pto=wapp)